인슐린 저항성?
인슐린이란 세포에 당(glucose)을 넣어주는 호르몬이다.
당은 우리 몸에서 에너지의 원료로 쓰인다.
인슐린 저항성(insulin resistance)이란 인슐린이 나와도 세포가 인슐린에 제대로 반응하지 않아, 세포는 에너지가 고갈되고 혈액 중 당분이 높아지는 것을 말한다.
인슐린 저항성의 메커니즘은 복잡하여 아직 완벽히 밝혀지지는 않았다. 우리가 모든 것을 알지는 못한다는 말이다.
근육은 물리적 운동을 담당하는 기관이다. 즉, 에너지 소모가 많은 기관이다. 아래 링크는 근육으로 인한 인슐린 저항성의 발생 기전에 대해 간략히 훑어볼 수 있는 논문이다.
볼드, 이탤릭, 밑줄표시는 단순 내 생각이며, 나머지는 최대한 원문에 가깝게 정리하고자 하였다.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20445742/
Pathogenesis of insulin resistance in skeletal muscle - PubMed
Insulin resistance in skeletal muscle is manifested by decreased insulin-stimulated glucose uptake and results from impaired insulin signaling and multiple post-receptor intracellular defects including impaired glucose transport, glucose phosphorylation, a
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
소개
골격근은 정상적인 포도당 내성 개체에서 섭취한 포도당을 소비하는 주요 기관이다. 식사 후 섭취된 포도당의 1/3은 간에서 흡수되고 나머지는 인슐린 의존적 메커니즘을 통해 말초조직(대체로 골격근)에 흡수된다. 섭취 포도당의 60% 정도는 근육에서 대사된다고 봐도 무방할 것 같다.
2형 당뇨병(T2DM)이나 비만 등의 인슐린 저항성 상태에서는 인슐린에 반응하여 골격근이 포도당을 처리하는 기전이 현저하게 저하된다. 즉, 인슐린 저항성 상태에서는 근육이 인슐린에 잘 반응하지 않는다. 인슐린 저항성이 생긴 상태니까 당연한 이야기이다.(순환논리)
- 근육에서 어떻게 인슐린 저항성이 생기는지는 명확하게 밝혀지지 않았다.
- 근세포 내 지방함량, 그리고 지방산의 대사산물이 인슐린 저항성에서 중추적인 역할을 하는 것으로 보인다.
- 인슐린 저항성이 생긴 골격근에서는 미토콘드리아의 산화적 인산화에 결함이 있었다.
* 인슐린 저항성 상태에서의 포도당 대사의 결함
정상 골격근 대사
골격근의 에너지원은 포도당과 유리지방산(FFA)이다.
유산소 운동시에는 포도당과 지방산을 골고루 사용하며(혈관이 많은 적색근 위주) 무산소 운동시에는 근육에 저장된 글리코겐을 우선적으로 사용하게 된다(근육 내 글리코겐 저장량이 높은 백색근 위주).
- 인슐린의 작용
혈장 인슐린 농도가 높으면 지방세포의 지방분해를 억제하고 골격근의 포도당 흡수를 촉진한다.
혈장 포도당 농도의 증가는 췌장의 베타 세포에서 인슐린 분비를 자극하고 그에 따른 고 인슐린 혈증은 지방 분해를 억제하여 혈장 FFA 농도를 감소시키고 지질 산화 속도를 감소시킨다. 동시에 인슐린은 골격근에서 포도당 흡수를 자극하고, 인슐린에 의한 포도당 대사의 주요 효소 활성화와 함께 골격근으로의 포도당 흐름 증가는 근육 포도당 산화를 현저하게 증가시킨다.
따라서 식후의 근육 에너지 대사는 공복 상태에서의 지방의 우세한 산화에서 포도당의 우세한 산화로 전환된다. 반면 금식시에는 골격근에서는 FFA를 주 에너지원으로 사용한다. 뇌에서는 항상(극심한 기아상태를 제외하면) 포도당만을 사용한다.
공복 상태에서 지방 산화에서 식후 상태에서 포도당 산화로 전환하는 골격근의 능력을 대사 유연성(metabolic flexibility)이라고 한다.
골격근의 인슐린 저항성
골격근의 인슐린저항성은 당뇨, 즉 고혈당증이 뚜렷하게 나타나기 훨씬 전부터 나타난다. 당뇨병에 선행한다는 것. T2DM과 마찬가지로 가족력과 무관하게 발생할 수 있다.
- 비만과 골격근 인슐린 저항성과의 관계
근육의 인슐린 저항성의 정도는 BMI의 증가와 관련성이 있다.
반대로 비만한 개인의 체중감량은 골격근의 인슐린 저항성을 개선시켰다.
비만이 골격근에서 인슐린 저항성을 유발하는 기전은 근 세포의 지방축적과 관련이 있다.
1990년대의 근육생검실험에서 골격근 세포의 중성지방함량과 인슐린 감수성 사이에는 역의 상관관계가 있음이 밝혀졌다. 즉 중성지방 함량이 높아지면 인슐린 감수성은 떨어지게 되고 인슐린 저항성은 증가하게 된다.
1999년에는 자기공명분광법을 사용하여 근육섬유 내부의 지방축적(IMCL)과 근육섬유 외부의 지방 축적(EMCL)이 인슐린 저항성에 어떻게 기여하는지 밝혀졌다. 근육의 인슐린 저항성은 T2DM 등의 다른 신체상태와 무관하게 IMCL과 강한 상관관계가 있지만 EMCL과의 유의성은 떨어졌다.
비만 상태에서는 혈장 유리 지방산(FFA)의 농도가 증가되어있다. 인슐린 저항성에서 혈장 FFA의 역할은 비교적 잘 확립되어있다. (diabetes.diabetesjournals.org/content/51/1/7.long 이 내용은 나중에 따로 정리해보겠습니다.)
혈장 FFA 농도가 만성적으로(4일 이상) 높아져있으면 골격근에서 인슐린 저항성을 유발한다. 혈장 FFA 농도의 급격한 상승(4시간), 만성적 상승(4일) 모두 인슐린 신호전달을 손상시키고 골격근에서의 인슐린 저항성을 유도했다.
FFA가 골격근 인슐린 민감성에 미치는 영향이 근 세포 내 지방함량(IMCL)의 증가에 기인한다는 가설을 뒷받침하는 증거들이 많이 발견되었다.
| i) 골격근의 인슐린 유도 당섭취(insulin-stimulated glucose disposal)는 세포외 지방보다 근육세포 내 지방과 강력한 연관성이 있다. ii) acipimox로 혈장 FFA 농도를 감소시켜 인슐린 저항성을 감소시킬 때 감소의 정도는 세포내 Fatty Acyl CoA(=FACoA)의 함량의 감소와 연관이 있다. iii) 인슐린 민감성 개체에서 혈장 FFA 농도를 증가시킴으로서 야기되는 인슐린 저항성의 증가는 근세포 지방함량의 증가와 관련이 있다. iv) 동물에서 고지방 식단은 근육 내 지방함량을 증가시키는데, 이는 인슐린 저항성의 심각도와 시간에 따른 진행상황(temporal development)과 매우 밀접하였다. v) 설치류에서 재조합 아디포넥틴을 주입하면 지방산화가 증가하고 세포 내 지질이 감소하는데, 동시에 인슐린 민감도가 회복되었다. vi) 지방 단백질 리파아제의 근육 특이적 과발현은 근육에 지방, FACoA의 축적과 함께 심각한 근육의 인슐린 저항성을 야기한다. 그러나 간을 비롯한 다른 조직의 지방함량과 인슐린 민감성은 변하지 않고 유지된다. vii) bariatric surgery(비만의 수술적 치료)는 비만 상태가 지속되는 경우(BMI 49에서 39로 변화)에도 인슐린 감수성의 정상화를 보여주었다. 특히 담췌우회술(biliopancreatic diversion=BPD)에서 지방의 흡수 제한으로 인슐린 저항성이 개선된 연구결과 |
일단 논문에서 말하는 증거들을 가져오긴 했는데, vii의 수술적 치료와 IMCL~골격근 인슐린 민감성의 관계는 매우 약해보인다. 논문이 내용은 나쁘지않은데 조금 중구난방이다. 이래서 문과 수업이 필수인데...
- 지방공급 증가와 인슐린 저항성의 관계
* LCFA = Long Chain Fatty Acid
위에서 근육 세포내의 지방 함량이 근육 인슐린 저항성과 밀접하다는 사실을 알게 되었다. LCFA는 근육세포 내로 이동이 용이한 지방산이다.
LCFA는 소수성이 매우 강한 분자이며 수동 확산을 통해 근육의 원형질막을 쉽게 통과할 수 있다. 다시 말해, 근 섬유 내부로의 지방 유입은 혈장 FFA 농도와 LCFA의 농도에 영향을 받는다. 아마 아래 세 가지 요인에 의한 것으로 보인다.
| i) 막 결합FABP(fatty acid binding protein) ii) fatty acid translocase (CD36) iii) fatty acid transport protein (FATP) |
*좋은 지방으로 알려진 단사슬 지방산(SCFA), 다불포화지방산(PUFA)의 섭취를 늘리고 단사슬지방산을 생성하는 '좋은' 마이크로바이옴 환경을 만드는 것이 중요하다.
- 미토콘드리아의 결함과 인슐린 저항성
미토콘드리아의 결함은 1. 수의 감소 2. 내재적 결함의 두 가지 종류가 있을 수 있다.
이를 각각 정량적(quantitative) 미토콘드리아 결함, 정성적(qualitative) 미토콘드리아 결함이라고 부르자.
(陽虛비만, 부자를 사용해야 할 비만과 연관성이 있지 않을까? 비만학회에서 부자 추출물과 골격근 CD36에 대한 연구는 두어건 본 것 같은데...)
인슐린 저항성이 있는 개인의 골격근에서 미토콘드리아 수의 감소가 관찰되지만, 모든 연구에서 일관성있게 나타나지는 않았다.
인슐린 저항성이 발현된 개체에서 미토콘드리아의 다양한 형태학적 이상이 관찰되어있으며 이러한 변화는 체중감소와 신체활동 증가로 되돌릴 수 있었다.
유전적인 미토콘드리아 산화 결함은 근 세포내의 지방축적을 유발할 것으로 예상된다. 유전적인 결함과 후천적인 결함의 가장 큰 차이점은 가역성이다. 다행히도 인슐린 저항성과 연관된 미토콘드리아 결함은 (부분적으로) 가역적이다.
* 인슐린 저항성의 측정
글루코스 클램프 기법은 DeFronzo 등에 의해 처음 개발 이 되었는데, 현재 생체 내 인슐린 감수성 및 저항성을 측정 하고 평가하는 가장 표준적인 방법으로 알려져 있다. 밤새 금식시킨 환자에게 인슐린을 일정한 속도로 정주하게 되 면, 금식 상태일 때보다 높은 농도의 새로운 평형 상태인 인슐린 농도가 유지되는데, 이 때 간에서의 당신생은 억제가 되고, 근육과 지방 조직에서의 글루코스 흡수는 증가하게 된 다. 이런 상태에서 환자 옆에 위치한 글루코스 측정기로 5분에서 10분 간격으로 환자의 혈당을 지속적으로 측정하면서, 20% 덱스트로스 용액을 일정한 혈당이 유지되도록 주입 속도를 조절하면서 정주한다. 고인슐린혈증과 당흡수 의 증가로 인한 저칼륨혈증을 예방하기 위해 칼륨 용액도 함께 주입하여야 한다. 일정한 속도로 인슐린이 정주된 수시간 후에는 혈장 인슐린, 혈당, 그리고 글루코스 주입속도 (GIR)가 일정하게 유지되는 평형 상태에 도달하게 된다. 고 인슐린혈증이 간에서의 당신생을 충분히 억제한다고 가정하면, 이러한 평형 상태 하에서는 주입한 글루코스와 흡수된 글루코스 사이에 차이가 없기 때문에, 글루코스 주입속도 (GIR)는 글루코스 흡수속도(M)와 일치한다. 따라서, 특정 고인슐린혈증 하에서 전신 글루코스 흡수율을 직접 구할 수 있다. M은 체중, 특히 지방질을 제외한 질량에 보정되어 인슐린 감수성 혹은 저항성의 지표로 이용될 수 있다. 이와 더 불어, M을 평형 상태의 혈당인 G에 보정하고, I을 공복 시 와 평형 상태의 혈장 인슐린 농도라고 했을 때, SI_Clamp = M / (G × I)라는 공식으로부터 인슐린 감수성 지표를 구할 수 도 있다. 글루코스 클램프 기법으로 측정된 인슐린 감수성 및 저항성의 유효성은 평형 상태에 도달했다는 가정하에서 성립이 되는데, 이 평형 상태에서는 간에서의 당신생이 철저히 억제된다는 가정이 필요하다.
세포 수준에서 살펴본 인슐린 저항성의 메커니즘
여러가지로 찾아보았는데, 이 그림이 가장 이해가 쉬운 것 같다. 더 깊이있는 이해를 위해서는 그림 아래의 출처도 들어가서 공부하면 좋을 것 같다.
다시 단순하게 구조화시키면 위와 같다. 한 가지 유념해야할 부분은 이것이 전부가 아니라는 것이다. 우리가 알아낸 기전의 일부이지, 이것이 인슐린 대사의 모든 것을 설명해주지 못한다.
- 인슐린 수용체 신호전달 장해?
1987년 T2DM 환자의 단핵구 및 지방세포에 대한 인슐린 결합능이 20-30% 감소된 것으로 나타났지만 일관성은 없었다. 후속 연구에 따르면 인슐린 수용체의 질적 변화보다는 양적 변화, 즉 수용체 수의 감소에 의한 것으로 나타났다. 그러나 T2DM 환자의 절반 이상에서 인슐린 수용체 갯수의 감소를 명확하게 관찰할 수 없었다.
다양한 인종 집단의 T2DM 환자에서 인슐린 수용체 유전자를 시퀀싱 하였는데, 생리학적으로 유의한 돌연변이가 관찰되지 않았다. 즉, 골격근에서의 인슐린 저항성의 원인 후보에서 인슐린 수용체의 유전적 구조적이상을 배제할 수 있다.
- 인슐린 수용체 타이로신 키나아제 (IRTK) 활성 저하?
일부 정상 및 비만, 당뇨환자의 인슐린 수용체에서 설명할 수 없는 IRTK 활성 저하가 관찰되었다. 그러나 체중감소에 의해 회복되었다. 즉, IRTK의 활성 저하는 고혈당, 고인슐린 혈증, 인슐린 저항성 등의 조합에 의해 이차적으로 발생하며 이러한 환경이 개선되면 회복되는 가역적인 상태임을 알 수 있다.
- 인슐린 신호체계의 장해? (IRS-1 및 PI3K)
비만이지만 당뇨병에 걸리지 않은 사람의 근육에서 인슐린 수용체 및 IRS-1의 인산화를 활성화하는 인슐린의 기능이 조금 감소되어 있다. T2DM에서는 인슐린 자극 인슐린 수용체와 IRS-1 타이로신 인산화가 심각하게 손상된다.
PI3K 활성화 능력을 손상시키는 IRS-1의 결함은 구조적인 결함으로 나타나지 않는다. IRS-1 유전자(Gly-972-Arg)의 일반적인 돌연변이는 T2DM, 인슐린 저항성, 비만과 관련이 있다. 하지만 이 돌연변이의 생리학적 중요성은 아직 정립되지 않았다.
IRS-1의 세린 인산화의 증가는 인슐린 수용체의 타이로신 인산화를 손상시키고 인슐린 신호를 방해하여 골격근에서 인슐린 저항성을 일으킬 수 있다.
산화질소 합성효소는 IRS-1 / PIS-K 경로에 의해 활성화된다. 따라서 인슐린 신호체계의 장해는 산화질소의 생성감소 및 내피기능 장애를 유발하며 이 기전이 T2DM에서의 죽상동맥경화증 발생과 관련이 있을 것으로 보인다.
- 포도당 수송 체계
GLUT = GLUcose Transpoter = 포도당 수송체
특히 GLUT 4가 골격근에서의 인슐린 저항성과 관련이 깊다.
GLUT 1은 뇌, 적혈구 등의 인슐린과 무관한 조직에서 우세한 포도당 수송체이다. 인슐린 의존성 병리에서는 주로 GLUT 4에 대해서 공부하게 될 것이다.
T2DM이 있는 인슐린 저항성을 가진 개인에서는 포도당 수송 활동에 심각한 장해가 생긴다. 그러나 비만 + 마른 T2DM 환자의 근육 조직에서는 GLUT 4 단백질이 정상이거나 오히려 증가된 모습을 볼 수 있다. 따라서 GLUT 4 유전자의 전사 및 번역 단계에서의 문제로 인슐린 저항성이 생긴다고 보기에는 무리가 있다.
당뇨병 환자의 근육에 있는 GLUT 4의 수는 정상이기 때문에, GLUT 4의 전위장애와 내재적 활동성 감소가 근육 내로의 포도당 수송 장애에 대한 원인일 수 있다. (정량적 문제보다 정성적 문제로 봐야한다.)
- 포도당 인산화
포도당 인산화는 포도당 수송 문제와 매우 밀접하다. 포도당 수송의 initiator.
Hexokinase isoenzyme(HK-I-IV)는 포도당 대사의 첫 번째 단계의 촉매역할을 한다. (유리 포도당을 포도당-6-인산으로 전환) HK-1, HK-2, HK-3는 포도당에 대해 매우 높은 친화력을 보인다. glucokinase로 불리는 HK-IV는 포도당에 대한 친화력이 낮으며 포도당-6-인산에 억제되지 않는다.
인간의 골격근에서 HK-2는 인슐린에 의해 조절되지만 HK-1은 인슐린의 영향을 받지 않는다. 비당뇨 정상인에서 2-4시간 지속되는 정상적인 고 인슐린 혈증에 대한 HK-2의 반응은 50%에서 200%까지 증가한다. T2DM 환자에서는 인슐린이 HK-2 활성과 mRNA 수준을 증가시키는 능력이 현저하게 떨어진다.
T2DM 환자에서 HK-2 유전자의 돌연변이를 조사하였을 때, 다양한 뉴클레오타이드 치환이 발견되었지만 포도당 및 ATP 결합 부위에 가까운 것은 없었으며 인슐린 저항성과 관련된 것도 없었다. 따라서 HK-2 유전자의 이상은 T2DM에서의 유전된 인슐린 저항성을 설명할 가능성이 낮다.
- 글리코겐 합성
비만, 내당능장애 및 당뇨 환자에서는 인슐린 자극 글리코겐 합성 효소에 심각한 장애가 있다. 글리코겐 합성 효소는 근육의 글리코겐 합성 속도를 조절하는 주요 인자이며, 인슐린에 의해 발현된다. 인슐린은 글리코겐 합성 효소 키나아제의 억제와 PP1의 활성화로 이어지는 일련의 인산화-탈인산화 반응을 거쳐 글리코겐 합성효소를 활성화한다.
인슐린이 글리코겐 합성효소 유전자 전사 및 생체 내 번역에 미치는 영향에 대한 연구가 많다. 대부분의 연구에서는 인슐린이 인간 근육에서 글리코겐 합성효소 mRNA 및 단백질 발현을 증가시키지 않음을 입증했다. 그러나 글리코겐 합성 mRNA와 단백질 수준은 T2DM 환자의 근육에서 감소하며 이는 글리코겐 합성이 감소되었음을 나타낸다. 효소의 생산 자체에는 문제가 없으나, 그 결과가 떨어지기 때문에 인슐린 수용체 신호 이상의 문제 등으로 글리코겐 합성 효소의 인슐린 매개 탈인산화, 활성화 작용이 부족한 것으로 해석할 수 있다.
- 당 분해
포도당 산화는 해당과정의 약 90%를 차지한다. 나머지 10%는 혐기성 해당과정(젖산 생성경로)에 해당한다.
Phosphofructokinase(PFK)와 pyruvate dehydrogenase(PDH)는 각각 해당 과정과 포도당 산화의 조절에 중추적인 역할을 한다. 거의 모든 T2DM에서 해당과정과 포도당 산화경로에 문제가 생기는 것으로 관찰된다.
한 연구에서는 T2DM 환자의 근육생검에서 PFK 활성이 약간 감소한다고 밝혔지만 대부분의 연구에서 PFK 활성이 정상이라는 결과를 나타내고 있다. 인슐린은 비당뇨, 당뇨환자 모두에서 근육 PFK 활성에 영향을 미치지 않는다.
반면 PDH는 인슐린에 의해 급격하게 자극되는 인슐린 조절 효소이다. T2DM 환자에서 골격근의 PDH 활성이 감소하는 것으로 나타났다.
비만 및 T2DM은 가속화된 유리 지방산의 회전률과 산화와 연관이 있으며 결과적으로 PDH 활성 및 포도당 산화를 억제할 것으로 예상된다. (Randle 사이클, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13990765/) 이는 포도당 산화 및 PDH 활성의 저하는 FFA 산화의 증가와 세포 내 아세틸CoA의 증가, NAD 가용성의 감소에 따른 PDH 음성 피드백의 결과일 수 있다. 이 가설에 따라 인슐린 자극 포도당 산화율은 당뇨병 부모를 둔 정상적인 자녀와 T2DM 환자의 부모자식에게서 감소하지 않는다. 다만 명백한 당뇨병 환자에서는 감소한다. PDH의 기능 저하로 인한 포도당 산화능의 저하는 당뇨의 결과에 가깝고 원인으로 보기는 어렵다.
* 총평 : 개념 잡기에 나쁘지는 않은 논문인데, 조금 짜깁기한 느낌이 강하다. 주장과 문장이 매끄럽게 연결되지 않는다. 이런 식으로 글을 쓰면 안된다 ㅋㅋ
* 원문인 것 빼고는 이 책이 인체 대사의 전반적인 개념잡기에 참 좋다.
Metabolic Regulation:A Human Perspective
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