비타민 A와 Bone remodeling

# Bone remodeling이란?

 - 일생에 걸쳐 일어나는 과정
 - 뼈의 재흡수(bone resorption)와 ossification=new bone formation으로 나뉨
 - 뼈는 두가지 종류로 나눌 수 있다.

 -- 피질골(cortical bone)=치밀골(compact bone)=박층골(lamellar bone)
 ☞ 바깥쪽. PTH나 1,25(OH)2D3와 같은 전신작용을 하는 호르몬의 조절을 더 많이 받게 된다.

 -- 소주골=망상골(cancellous bone)
 ☞ 골수쪽, RANKL등 사이토카인 등의 국소인자의 영향을 많이 받는다.

소주골에는 파골, 조골세포가 있다.
 -- 파골세포(osteoclast); bone resorption. monocyte-macrophage 계통에서 분화.
 -- 조골세포(osteoblast); bone formation

 

 

<Osteoclast 요인>

 - RANKL(RANK ligand); osteoclast의 RANK receptor에 결합하여 bone resorption을 촉진
 - RANK; osteocalst 표면의 receptor
 - OPG(Osteoprotetegrin); RANKL의 inhibitor
(참고; https://youtu.be/VwCkyf0lQwo)

 - osteoclast 표면에는 calcitonin receptor가 존재. 칼시토닌은 bone resorption ↓
 - TGF-beta; OPG의 농도를 올림
 - pamidronate; osteoclast의 apoptosis를 유발.
 - IL-1; osteoblast에서 분비됨. RANKL을 매개로 bone resorption ↑
 - Estrogen; OPG의 농도를 올린다.
 
<osteoblast 요인>
 - bone formation & OPG 생성(osteoclast ↓)
 - TGF-beta; osteoblast의 작용을 촉진
 - estrogen; increasing the number and function of osteoblast
 

☆★ 그렇다면 비타민 A는 여기서 무슨 역할을 하는가?

논문을 찾았는데 유료라서 abstract만 보고 올립니다. 2004년 논문입니다. 링크 걸어둡니다.
1. 뼈 재흡수에 관여는 하지만 생화학적 기전은 아직 모른다.
2. 사람 골육종 세포에 ATRA(all-trans-retinoic acid; 야맹증에서 본 익숙한 이름이죠?) 투여했더니 OPG농도를 낮추더라.
3. 또한 낮아진 OPG 농도는 RAR(retinoic acid receptor)-antagonist와 RAR-beta,gamma agonist에 의해 재억제됨.
4. 아무튼 비타민A에서 유래된 ATRA에 의해 RANKL/OPG 비율이 올라감 → bone resoption ↑
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/408151

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 이상은 소주골, 골수 부근의 osteoblast/clast에 의한 bone remodeling에 대한 내용이었습니다.
이제 피질골에서는 어떤 일이 벌어지는지 살펴보도록 합시다.
바깥쪽에 가까운 부분이니 blood, plasma mineral과 밀접한 관계가 있습니다.

 

  # 뼈의 무기질화 = bone mineralization

  - 세포외기질; type 1 collagen이 전체 골기질의 90%를 형성함.
 - 뼈의 무기질화란, 골세포, 세포 외 기질에 칼슘 등의 무기질이 침착되는 것을 말한다.
 - 콜라겐 섬유가 형성한 망사형 구조에 hydroxyapatite(Ca_10(PO_4)_6(OH)_2)가 침착
 - bone mineral crystal; 최대직경 200Å의 매우작은 결정. carbonate, magnesium, acid phosphate등의 불순물 함유.
 - 골조직의 구조와 강도를 유지시키며, 칼슘, 인, 마그네슘 등 무기질의 저장.

  # 무기질의 대사경로; 칼슘과 인산을 중심으로

 크게 나누어 아래의 네 종류입니다.

 - GI system; 칼슘, phosphate의 흡수
 - Renal system; 분비, 재흡수
 - Endocrine system; hormone을 통한 조절
 - bone; 골의 분해, 합성. 칼슘은 인체에서 hydroxyapatite(Ca_10(PO_4)_6(OH)_2)의 형태로 가장 많이 저장됨.
 
 
 - 이 중 내분비계에 집중하여 생각해봅시다.. 어떤 호르몬의 영향을 받나?

 - PTH와 Calcitriol(=active Vit D)의 비교

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☆★ 비타민 A의 역할은 무엇일까요?

Vitamin A stimulation of parathyroid hormone: interactions with calcium, hydrocortisone, and vitamin E in bovine parathyroid tissues and effects of vitamin A in man.
Eur J Clin Invest. 1977 Aug;7(4):307-14.
Chertow BS, Williams GA, Norris RM, Baker GR, Hargis GK.
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/408151)
 
역시 Abstract밖에 볼 수 없었습니다 ㅠㅠ 요약하면... 이라기보다 요약된 걸 보면 다음과 같습니다.
 
비타민 A는..
 - PTH의 분비를 촉진한다.(in vitro. 생체외)
 - 혈장내 PTH 농도를 올림 (in vivo, 생체내) 

 아.. 비타민 A는 PTH를 촉진하니깐 칼슘농도를 높이는 애인가봅니다.
 보다 최근의 논문을 찾아보지요.

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vitamin A antagonizes Calcium Response to vitamin D in man
See comment in PubMed Commons belowJ Bone Miner Res. 2001 Oct;16(10):1899-905. Johansson S1, Melhus H. 

<실험방법>
1. 먹인다. vitamin A(Retinyl palmitate)
2. 먹인다. vitamin D(1,25(OH)_2D_3)
3. 먹인다. 섞어서
4. 먹인다. 가짜약
 
<결과>
1. A를 먹이면 혈청 내 A(retynylesters)가 오른다.
2. D를 먹이면 혈청 내 D(1,25(OH)_2D_3)가 오른다.
3. 같이 먹이면 혈청내 A와 D가 모두 오르는데, 단독투여시보다 조금씩 오른다.
4. 플라시보 투여시는 별 변화없다.
그리고
1. vit D를 먹였더니만 역시나 S-calcium이 오르고 반대로 S-PTH가 떨어지더라. (S는 serum인거 아시죠? 혹시나
해서.. ㅎㅎ)
2. vit A를 먹였더니 S-calcium은 줄어들고, S-PTH는 별 변화 없더라.
3. 섞여먹여봤더니 S-calcium이 오르긴하는데 vit D 혼자 먹였을때보다는 확 떨어지더라. S-PTH는 vit D만 넣었을때랑 비슷하더라.
4. 근데 S-calcium이 S-PTH에 영향주는건 알지?

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 이런 내용입니다. 위의 논문이 1977년 논문이고 아래의 논문이 2001년 논문입니다...
즉 vit A를 먹이니까 S-PTH에 영향을 주긴하던데 비교적 최근의 논문에서 밝혀진바에 의하면 PTH 기전은 2차적인 것이고, vit D가 혈중 칼슘이온농도를 높이고 vit A가 vit D의 antagonist로 작용한다는 이야기입니다.

즉 vit A가 active vit D(a.k.a calcitriol)의 antagonist로 작용하여 혈중 칼슘농도를 낮춰노면 negative feedback에 의해 PTH가 증가했던거죠. PTH를 높여서 칼슘농도를 높이는애냐, 칼슘농도를 낮춰서 PTH를 높이는 애냐 하는 얼핏 말장난 같은 해석의 차이가 vit A가 혈중 칼슘농도에 미치는 영향을 완전히 반대로 해석하도록 만들었습니다. 

논문이 나왔다고 해도 꼼꼼히 알아보지 않으면 정말 조그만 생각의 차이로 정 반대의 내용이 나올수도 있다는 점이 다시금 상기되는군요.. 논문 찾아봤다고 목 뻣뻣히 세우지말고 언제나 학문과 인체 앞에 겸손해야겠습니다.